A ideia de uma vacina contra o cancro existe há décadas. Mas agora há uma descoberta que permite sonhar com a possibilidade de se gerar vacinas contra o cancro específicas para cada tumor
A médica por detrás da próxima grande novidade no tratamento do cancro
por Katie Hunt, CNN
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Encontrar uma cura para o cancro é uma força motivadora para muitos aspirantes a médicos. Poucos chegam perto de atingir esse objetivo. Entre eles está Catherine Wu, oncologista do Dana-Farber Cancer Institute de Boston, EUA, e que tem a cura do cancro na mira desde a segunda classe, quando um professor lhe perguntou a ela e aos seus colegas o que queriam ser quando fossem grandes.
"Foi nessa altura que houve muita cobertura sobre a guerra contra o cancro", diz. "Acho que fiz um desenho de uma nuvem, provavelmente um arco-íris, e fiz um desenho em que me imaginava a criar uma cura para o cancro ou algo do género."
Esse rabisco de infância era presciente. A investigação de Wu lançou as bases científicas para o desenvolvimento de vacinas contra o cancro adaptadas à composição genética do tumor de cada indivíduo. É uma estratégia que parece cada vez mais promissora para alguns cancros difíceis de tratar - como o melanoma e o cancro do pâncreas, de acordo com os resultados de ensaios em fase inicial - e que pode vir a ser amplamente aplicável a muitas das cerca de 200 formas de cancro.
A Academia Real das Ciências da Suécia, que selecciona os laureados com o Prémio Nobel da Química e da Física, atribuiu o Prémio Sjöberg a Wu, em homenagem às suas "contribuições decisivas" para a investigação sobre o cancro.
O tratamento do cancro "progrediu ao longo dos anos, mas ainda existem muitas necessidades médicas não satisfeitas para muitas formas de cancro", afirma Urban Lendahl, professor de genética no Karolinska Institutet, na Suécia, e secretário do comité que atribuiu o prémio.
Tratamentos contra o cancro
Os tratamentos mais comuns para o cancro - radioterapia e quimioterapia - são como marretas, atingindo todas as células e danificando frequentemente os tecidos saudáveis. Desde os anos 50, os investigadores do cancro procuram uma forma de ativar o sistema imunitário do organismo, que tenta naturalmente combater o cancro mas é ultrapassado por este, para atacar as células tumorais.
Os progressos nessa frente foram medianos até 2011, com a chegada de uma classe de medicamentos denominados "inibidores do ponto de controlo", que aumentam a atividade antitumoral das células T, uma parte importante do sistema imunitário. O trabalho levou à atribuição do Prémio Nobel da Medicina de 2018 a Tasuku Honjo e James Allison, este último galardoado com o Prémio Sjöberg de 2017.
Estes medicamentos ajudaram algumas pessoas com cancro que teriam meses de vida a sobreviver durante décadas, mas não funcionam para todos os doentes com cancro - e os investigadores continuam a procurar formas de turbinar o sistema imunitário do corpo contra o cancro.
O fascínio de Wu pelos poderes do sistema imunitário surgiu depois de ter assistido a transplantes de medula óssea enquanto estagiária de medicina e de ter visto como estes reiniciavam o sangue e o sistema imunitário para combater o cancro.
"Tive experiências académicas realmente formativas que me fizeram interessar bastante pelo poder da imunologia", afirma. "Diante dos meus olhos estavam pessoas que estavam a ser curadas da leucemia devido à mobilização da resposta imunitária."
A investigação de Wu centrou-se em pequenas mutações nas células tumorais cancerígenas. Estas mutações, que ocorrem à medida que o tumor cresce, criam proteínas que são ligeiramente diferentes das existentes nas células saudáveis. A proteína alterada gera o que se designa "neoantigénio tumoral", que pode ser reconhecido pelas células T do sistema imunitário como estranho e, portanto, suscetível de ser atacado.
Com milhares de potenciais candidatos a neoantigénios, Wu recorreu a um "trabalho laboratorial de força-tarefa" para identificar os neoantigénios que se encontram na superfície das células, o que os torna um alvo potencial para uma vacina, diz Lendahl.
"Para que o sistema imunitário tenha a possibilidade de atacar o tumor, esta diferença tem de se manifestar na superfície das células tumorais. Caso contrário é inútil", acrescentou Lendahl.
"Uma descoberta fantástica"
A ideia de uma vacina contra o cancro existe há décadas. A vacina contra o HPV, amplamente utilizada, visa o vírus que está associado a um risco acrescido de cancro do colo do útero, da boca, do canal anal e do pénis. No entanto, em muitos casos, as vacinas contra o cancro não conseguiram cumprir a sua promessa - em grande parte porque não foi encontrado o alvo certo.
"A capacidade de identificar antigénios tumorais neoespecíficos desenvolveu-se num vasto campo de investigação sobre o cancro, uma vez que oferece a possibilidade de gerar vacinas contra o cancro específicas para cada tumor", afirma Hans-Gustaf Ljunggren, professor de imunologia no Karolinska Institutet, num vídeo partilhado pela Academia Real das Ciências da Suécia. "Esta é uma descoberta fantástica."
Ao sequenciar o ADN de células saudáveis e cancerosas, Wu e a sua equipa identificaram os neoantigénios tumorais únicos de um doente com cancro. Cópias sintéticas destes neoantigénios únicos poderiam ser utilizadas como uma vacina personalizada para ativar o sistema imunitário e atingir as células cancerígenas. Wu e a sua equipa queriam testar esta tecnologia em doentes com melanoma avançado num ensaio.
A ideia de que todos os doentes envolvidos no ensaio receberiam uma vacina individualizada foi inicialmente difícil de aceitar pela Food and Drug Administration dos EUA, que regula os ensaios clínicos, explica Wu. Normalmente, a FDA exigiria que as vacinas fossem testadas primeiro em experiências com animais.
Wu e a sua equipa defenderam a sua posição: "A sala estava cheia. Foi o primeiro ensaio deste género e havia pessoas de muitos gabinetes diferentes. O nosso argumento era 'isto é personalizado, o que quer que façamos num animal não corresponde realmente ao humano - por isso, porquê seguir esse caminho?'".
Depois de obter a aprovação da FDA, a equipa vacinou seis doentes com melanoma avançado com um curso de sete doses de vacinas de neoantigénios específicas para cada doente. Os resultados inovadores foram publicados num artigo de 2017 na revista Nature. Para alguns doentes, este tratamento fez com que as células do sistema imunitário fossem ativadas e atacassem as células tumorais. Os resultados, juntamente com outro artigo publicado no mesmo ano, liderado pelos fundadores da empresa de vacinas de mRNA BioNTech, forneceram "prova de princípio" de que uma vacina pode ser direcionada para o tumor específico de uma pessoa, diz Lendahl.
Um acompanhamento pela equipa de Wu quatro anos após os doentes terem recebido as vacinas, publicado em 2021, mostrou que as respostas imunitárias eram eficazes para manter as células cancerígenas sob controlo.
"Sou grato por todos os pacientes que participaram no nosso estudo porque eles são parceiros ativos", diz Wu. "Já é difícil passar por um tratamento, mas depois passar por um tratamento cujo benefício é desconhecido e estar disposto a participar em todos os extras de que precisamos para fazer este tipo de investigação... Há mais testes, mais colheitas de sangue, mais biópsias..."
Desde então, a equipa de Wu, outros grupos de investigadores médicos e empresas farmacêuticas - incluindo a Merck, a Moderna e a BioNTech - têm vindo a desenvolver este campo de investigação, com ensaios em curso para vacinas que tratam o cancro do pâncreas e do pulmão, bem como o melanoma.
Perguntas sem resposta
Todos os ensaios em curso são de pequena escala, envolvendo normalmente um punhado de doentes com doença em fase avançada e uma elevada tolerância aos riscos de segurança. Para demonstrar que este tipo de vacinas contra o cancro funciona, são necessários ensaios de controlo aleatórios muito maiores.
"Os números são pequenos, por razões óbvias", diz Lendahl. "Os dados parecem encorajadores, mas é claro que ainda estamos nos primeiros dias."
Os cientistas estão também a descobrir a forma mais eficaz de formatar as vacinas. O grupo de Wu e outros utilizaram vacinas feitas de péptidos ou cadeias de proteínas. A Moderna e a BioNtech utilizam o ARNm - trata-se de empresas pioneiras no desenvolvimento de vacinas contra a covid-19 - para fornecer um conjunto de instruções às células para produzirem as proteínas relevantes.
"A minha convicção é que há muitos caminhos para Roma. Penso que há muitas modalidades de administração diferentes, mas cada abordagem de administração pode ser optimizada com diferentes sinos e assobios", diz Wu. "É preciso investir em como fazer com que essa abordagem de entrega funcione melhor. E neste momento há um enorme apetite por ARNm, alimentado pela nossa pandemia."
As vacinas contra o cancro têm-se mostrado mais promissoras naquilo que os oncologistas designam coloquialmente por "tumores quentes", que sofrem mutações rápidas, como o melanoma, que foi o foco inicial de Wu. Não é claro se são eficazes contra os "tumores frios", como o cancro da mama, que são mais inertes.
"É mais fácil se houver espontaneamente mais mutações a ocorrer no tumor porque tem-se uma variedade melhor de pequenas moléculas potenciais para fazer a vacina", refere Lendahl.
Outro desafio é como fabricar estas vacinas de uma forma mais rentável e rápida para que possam chegar a um grande número de doentes com cancro, diz Wu. Atualmente, a produção de vacinas individualizadas pode demorar semanas - ou meses -, com um custo de centenas de milhares de euros. Uma via ativa de investigação é o desenvolvimento de vacinas que visam neoantigénios partilhados por doentes com o mesmo tipo de cancro, aumentando a esperança de uma vacina "pronta a usar", que muitas pessoas podiam utilizar sem um longo processo de personalização.
Outra questão é se as vacinas funcionam melhor em combinação com outros tratamentos para as tornar uma ferramenta mais eficaz e, em caso afirmativo, quais.
Os resultados de um ensaio publicado no final do ano passado revelaram que uma vacina desenvolvida pela Merck e pela Moderna, administrada a doentes com melanoma avançado juntamente com um tipo de imunoterapia chamado Keytruda - um medicamento baseado em inibidores do ponto de controlo -, conduziu a um menor risco de recorrência ou morte do que aqueles que receberam apenas o medicamento, afirmaram as empresas.
Também não se sabe em que momento do ciclo de tratamento as vacinas são mais úteis - tratando cancros detetados precocemente, ajudando os doentes com doença avançada ou garantindo que os doentes permanecem livres de cancro. A maior parte dos ensaios em curso envolve doentes com cancro em fase avançada ou em remissão, mas Wu pensa que as vacinas podem ser mais eficazes na fase inicial da doença.
Apesar da longa lista de incógnitas, para algumas pessoas envolvidas nestes ensaios iniciais de vacinas contra o cancro os resultados têm mudado a sua vida.
Barbara Brigham, que recebeu uma vacina personalizada contra o cancro do pâncreas que está a ser testada pela BioNTech, disse assim à CNN no ano passado: "Estou muito grata por ter sido autorizada a tomá-la". Ela pôde assistir à formatura do neto mais velho na faculdade - um momento que ela achava que não viveria para ver. "A oportunidade e o timing foram perfeitos", disse ela. "Ajudou-me e espero que ajude mais alguém."
Brenda Goodman, da CNN, contribuiu para esta reportagem
