As dores de ouvidos de Cynthia Horton são o material com que se fazem os pesadelos.
"Posso acordar com dores horríveis, como se estivesse a fazer um tratamento de canal auditivo sem anestesia", diz à CNN. "Quando me sento, o meu ouvido está muitas vezes com uma infeção, chegando mesmo a deitar sangue."
Já enfraquecido por uma batalha de toda a vida contra o lúpus, o sistema imunitário de Horton foi devastado por rondas de radiação e quimioterapia após uma cirurgia em 2003 a um tumor canceroso no ouvido.
As infeções dos ouvidos tornaram-se a norma, normalmente atenuadas por uma série de antibióticos. Mas, com o passar dos anos, as bactérias no ouvido de Horton, de 61 anos, tornaram-se resistentes aos antibióticos, deixando-a frequentemente com pouco ou nenhum alívio.
"Estas superbactérias multirresistentes podem causar infeções crónicas em indivíduos durante meses, anos e, por vezes, décadas. É ridículo o grau de virulência de algumas destas bactérias ao longo do tempo", afirma Dwayne Roach, professor assistente de bacteriófagos, doenças infeciosas e imunologia na Universidade Estatal de San Diego.
No ano passado, os médicos propuseram-se tratar a infeção de Horton com um dos mais antigos predadores da natureza - pequenos vírus que parecem um tripé, chamados fagos, concebidos para encontrar, atacar e devorar bactérias.
As criaturas microscópicas salvaram a vida de pacientes que morriam de infeções causadas por superbactérias e estão a ser utilizadas em ensaios clínicos como uma potencial solução para o problema crescente da resistência aos antibióticos. Só nos Estados Unidos, ocorrem todos os anos mais de 2,8 milhões de infeções resistentes aos antibióticos.
Estas infecções constituem uma "ameaça urgente para a saúde pública global", matando cinco milhões de pessoas em todo o mundo, de acordo com as estatísticas de 2019 dos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA (CDC).
"Estima-se que, até 2050, 10 milhões de pessoas por ano - ou seja, uma pessoa a cada três segundos - vão morrer devido a uma infeção por superbactérias", refere a especialista em doenças infecciosas Steffanie Strathdee, codiretora do primeiro centro dedicado à terapia com fagos na América do Norte, o Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics, ou IPATH, na Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego.
Ansiosa por uma solução diferente para as infeções recorrentes do ouvido, Horton foi à luta. Amostras da sua bactéria resistente aos medicamentos foram enviadas do consultório do seu médico na Pensilvânia para o IPATH da Universidade da Califórnia em San Diego, na esperança de que os caçadores de fagos pudessem encontrar uma combinação. No entanto, o que os cientistas descobriram a seguir foi inesperado.
As bactérias alojadas na orelha de Horton correspondiam perfeitamente a uma superbactéria rara encontrada em certas marcas de colírios de venda livre que estavam a roubar a visão e até vida das pessoas.
De repente, a procura de uma solução para o problema de Horton ganhou um novo significado. Será que as bactérias do seu ouvido ajudariam os cientistas a encontrar fagos que tratassem também as infeções oculares?
Duradoura e contagiosa
Casos graves de infeções oculares resistentes a antibióticos começaram a surgir em maio de 2022. Em janeiro seguinte, o CDC revelou que pelo menos 50 pacientes em 11 estados haviam desenvolvido infeções por superbactérias após a utilização de lágrimas artificiais sem conservantes. Em maio de 2023, o surto tinha-se propagado a 18 estados: quatro pessoas morreram, outras quatro perderam os olhos, 14 sofreram perda de visão e dezenas de outras desenvolveram infeções noutras partes do corpo.
"Apenas uma fração dos doentes teve realmente infecções oculares, o que tornou o surto incrivelmente difícil de resolver", lembra a epidemiologista Maroya Walters, que liderou a investigação do CDC sobre lágrimas artificiais.
"Vimos pessoas que foram colonizadas pelo organismo desenvolverem infeções do trato urinário ou do trato respiratório meses depois, mesmo que quando já não estavam a utilizar essas gotas", sublinha Walters. "Um doente propagou a infeção a outras pessoas no centro de saúde."
O culpado foi uma bactéria rara de Pseudomonas aeruginosa resistente a medicamentos que nunca havia sido identificada nos Estados Unidos antes do surto, diz o CDC.
Horton nunca tinha utilizado gotas para os olhos, mas as bactérias cultivadas no seu ouvido eram da mesma estirpe rara. Utilizando essas bactérias e outras amostras enviadas pelo CDC, os cientistas do IPATH começaram imediatamente a trabalhar e identificaram mais de uma dúzia de fagos que atacaram com sucesso o agente patogénico mortal.
Os cientistas do CDC ficaram intrigados com a descoberta, de tal forma que mencionaram a disponibilidade do tratamento com fagos para a superbactéria no website do CDC.
"A ideia que surgiu foi a de que, quando temos um surto causado por uma bactéria com opções de tratamento tão limitadas, deveríamos estar a pensar nestas terapias alternativas", explica Walters.
O que é esta pequena criatura que consegue derrubar bactérias capazes de resistir a todos os medicamentos que a ciência moderna consegue reunir? E, mais importante, poderá o tratamento com fagos tornar-se um ator importante na batalha para acabar com a crise das superbactérias?
A guerra microscópica dentro de nós
Graças à evolução, os milhares de milhões de bactérias que existem atualmente no mundo têm um inimigo natural: pequenos vírus chamados bacteriófagos, geneticamente programados para missões de busca e destruição. Neste jogo microscópico que, à escala, faz lembrar "O Exterminador", cada conjunto de fagos é concebido de forma única para encontrar, atacar e devorar um tipo específico de agente patogénico.
"Cada espécie bacteriana, ou mesmo genótipos dentro dela, pode ter todo um repertório de fagos que a atacam, usando uma grande variedade de métodos para entrar e debilitar a célula bacteriana", diz Paul Turner, professor de ecologia e biologia evolutiva na Universidade de Yale e membro do corpo docente de microbiologia da Escola de Medicina de Yale em New Haven, Connecticut.
Para contrariar o ataque, as bactérias recorrem a várias manobras evasivas, como a remoção da sua pele exterior para eliminar as portas de acoplamento que os fagos utilizam para entrar, devastar e, por fim, explodir o agente patogénico em pedaços de gosma bacteriana.
Esta é uma boa notícia porque as bactérias recém-desnudadas podem perder a sua resistência aos antibióticos, tornando-se de novo vulneráveis à eliminação. O fago, no entanto, é colocado fora de ação, deixando de ser capaz de lutar.
Para maximizar o sucesso, os especialistas procuram uma variedade de fagos para combater uma superbactéria particularmente desagradável - por vezes criando um cocktail de guerreiros microscópicos que podem continuar o ataque quando um deles é neutralizado.
Foi o que aconteceu em 2016 com o marido de Steffanie Strathdee, Tom Patterson, professor aposentado de psiquiatria da Universidade da Califórnia em San Diego. Devido a uma infeção com "Iraqibacter", uma bactéria resistente a medicamentos encontrada nas areias do Iraque, Patterson estava com falência de vários órgãos e perigosamente perto da morte. Numa corrida contra o tempo, Strathdee ultrapassou obstáculos incríveis para encontrar e entregar vários cocktails de fagos purificados aos médicos de Patterson.
Um desses cocktails continha um fago que "assustou tanto a bactéria que esta largou a sua cápsula exterior", recorda Strathdee, reitora associada de ciências da saúde global na UC San Diego e coautora de "The Perfect Predator: A corrida de um cientista para salvar o seu marido de uma superbactéria mortal".
"Tinha mais medo do fago do que do antibiótico, o que permitiu que o antibiótico voltasse a funcionar. Foi o golpe duplo de que o Tom precisava", continua a mulher. "Três dias depois, o Tom levantou a cabeça da almofada, saindo de um coma profundo, e beijou a mão da filha. Foi simplesmente milagroso".
Terapia com fagos 3.0
Em laboratórios de todo o país, os cientistas de fagos estão a levar a investigação e a descoberta para o nível seguinte, ou aquilo a que Strathdee chama "fago 3.0". Os cientistas do laboratório de Turner, em Yale, estão ocupados a mapear quais os fagos e antibióticos mais simbióticos na luta contra um agente patogénico. O laboratório de Roach, em San Diego, está a investigar a resposta imunitária do organismo aos fagos e a desenvolver novas técnicas de purificação de fagos para preparar amostras para utilização intravenosa em doentes.
Atualmente, estão em curso ensaios clínicos para testar a eficácia dos fagos contra infeções intratáveis das vias urinárias, obstipação crónica, infeções das articulações, úlceras do pé diabético, amigdalite e as infeções persistentes e recorrentes que ocorrem em doentes com fibrose quística. As infeções crónicas comuns na fibrose quística são tipicamente devidas a várias estirpes de pseudomonas aeruginosa resistentes aos medicamentos - o mesmo agente patogénico responsável pela infeção do ouvido de Horton e pelo surto de lágrimas artificiais.
Vários laboratórios estão a desenvolver bibliotecas de fagos, armazenadas com estirpes encontradas na natureza que se sabe serem eficazes contra um determinado agente patogénico. No Texas, uma nova investigação está a dar um passo em frente - acelerando a evolução através da criação de fagos no laboratório.
"Em vez de obtermos novos fagos do ambiente, temos um bioreactor que, em tempo real, cria milhares e milhares de milhões de fagos", afirma Anthony Maresso, professor associado do Baylor College of Medicine, em Houston.
"A maioria desses fagos não será ativa contra as bactérias resistentes aos medicamentos, mas a dada altura haverá uma variante rara que terá sido treinada, por assim dizer, para atacar as bactérias resistentes, e nós acrescentá-la-emos ao nosso arsenal", acrescenta. "É uma abordagem de próxima geração em bibliotecas de fagos".
O laboratório de Maresso publicou um estudo no ano passado sobre o tratamento de 12 pacientes com fagos personalizados de acordo com o perfil bacteriano único de cada paciente. Foi um sucesso: as bactérias resistentes aos antibióticos em cinco pacientes foram erradicadas, enquanto vários outros pacientes apresentaram melhorias.
"Neste momento, há muitas abordagens que estão a decorrer em paralelo", diz Roach. "Fazemos engenharia de fagos? Fazemos um cocktail de fagos e depois qual é o tamanho do cocktail? São dois fagos ou 12 fagos? Os fagos devem ser inalados, aplicados topicamente ou injetados por via intravenosa? Há muito trabalho em curso sobre a melhor forma de o fazer".
Até à data, a manipulação genética dos fagos tem sido difícil devido à natureza simplificada da criatura: "Os fagos normais são otimizados pela evolução para serem máquinas de matar. Há muito pouco espaço para entrarmos e mudarmos as coisas", diz Elizabeth Villa, professora de biologia molecular na Universidade da Califórnia em San Diego, que estuda uma nova forma de fago chamada fagos "jumbo".
Os fagos "jumbo" têm genomas muito grandes e estão perto de ter um núcleo que encapsula o material genético, o que os protege de alguns dos mecanismos que as bactérias utilizam contra os fagos para os desativar", explica Robert "Chip" Schooley, um dos principais especialistas em doenças infeciosas da Universidade da Califórnia em San Diego, que é codiretor do IPATH.
"Isso também lhes dá espaço para serem projetados para se tornarem mais potentes, pelo que são fagos muito promissores para serem usados terapeuticamente", vinca.
Os fagos geneticamente modificados permitiriam aos cientistas visar a mistura única de agentes patogénicos resistentes aos antibióticos de cada pessoa, em vez de procurarem nos esgotos, pântanos, lagoas, porões de barcos e outros locais privilegiados de reprodução de bactérias o fago certo para o trabalho.
Juntamente com as bibliotecas de fagos, a engenharia genética é também a chave para a produção de fagos em massa, para distribuição a uma escala mais alargada. Na Rússia e na Geórgia, onde a terapia com fagos é utilizada há décadas, os doentes podem comprar cocktails de fagos nas farmácias.
Todo este trabalho chamou a atenção do CDC. Para além da utilização de um cocktail de fagos para tratar um surto de superbactérias em tempo real, os fagos podem também ajudar a combater um problema mais vasto - a recolonização da pessoa infetada com a mesma superbactéria, diz Walters, do CDC.
"A questão é que quando os pacientes têm infeções com essas bactérias resistentes a medicamentos, eles ainda podem carregar esse organismo dentro ou fora dos seus corpos, mesmo após o tratamento", acrescenta. "Não apresentam quaisquer sinais ou sintomas de doença, mas podem voltar a ter infeções e podem também transmitir as bactérias a outras pessoas."
No entanto, se os fagos pudessem ser usados para "descolonizar" uma população bacteriana dentro de uma pessoa de alto risco, "os pacientes poderiam realmente diminuir a probabilidade de desenvolver uma infeção e se espalhar para outras pessoas, o que é uma grande parte do problema", nota Walters.
"Estávamos a pensar em tentar desenvolver uma coleção de fagos com curadoria que fosse ativa contra um grande número de determinados organismos resistentes", conclui. "A Pseudomonas é um bom ponto de partida - existem mais de 140 espécies diferentes. Mas há muitos outros organismos que nos ameaçam e que também precisamos de combater".
