As estruturas poderiam promover o estudo do desenvolvimento humano e das causas da infertilidade
Cientistas estão a explorar formas de imitar as origens da vida humana sem dois componentes fundamentais: espermatozoide e óvulo.
Os profissionais estão a estimular aglomerados de células estaminais - células programáveis que podem transformar-se em muitos tipos diferentes de células especializadas - a formar estruturas cultivadas em laboratório que lembram embriões humanos.
Esses modelos de embriões estão longe de ser réplicas perfeitas. Mas, à medida que os laboratórios competem para cultivar a melhor semelhança, as estruturas estão a tornar-se cada vez mais complexas, parecendo e comportando-se de alguma forma como embriões.
As estruturas poderiam promover o estudo do desenvolvimento humano e das causas da infertilidade. No entanto, o ritmo vertiginoso da investigação, iniciada há pouco mais de uma década, impõe desafios éticos, legais e regulatórios ao campo da biologia do desenvolvimento.
“Nunca poderíamos ter previsto que a ciência progrediria desta forma. É incrível, tem sido transformadora a rapidez com que o campo evoluiu”, declarou Amander Clark, professor de biologia molecular celular e do desenvolvimento na Universidade da Califórnia, em Los Angeles, e diretor fundador do Centro de Ciências Reprodutivas, Saúde e Educação da UCLA. “No entanto, à medida que estes modelos avançam, é crucial que sejam estudados num enquadramento que equilibre o progresso científico com considerações éticas, legais e sociais.”
Clark é copresidente do Grupo de Trabalho de Modelos Embrionários da Sociedade Internacional de Investigação com Células Estaminais (ISSCR), que agora procura atualizar esse enquadramento em escala global. A questão em pauta é até onde os investigadores poderão ir com estas células estaminais, com tempo e condições adequadas. Será que os cientistas conseguiriam replicar um embrião real, com batimentos cardíacos e dor, ou um que pudesse desenvolver-se e tornar-se num modelo humano completo?
Modelos de embriões: quão realistas são?
No estado atual da investigação, nenhum modelo imita o desenvolvimento de um embrião humano na totalidade — nem se suspeita que algum tenha o potencial de formar um feto, o próximo estágio do desenvolvimento humano equivalente à 8.ª semana ou ao 56.º dia de gravidez. A criação de modelos embrionários também tem sido um processo de tentativa e erro para a maioria dos grupos, com apenas uma pequena percentagem de células estaminais a auto-organizar-se em estruturas semelhantes a embriões.
No entanto, os modelos apresentam diversas características internas e tipos de células necessários ao desenvolvimento de um embrião, como o âmnio, o saco vitelino e a linha primitiva, e que poderiam, "com melhorias futuras, eventualmente evoluir para estruturas embrionárias posteriores, incluindo coração, cérebro e outros rudimentos de órgãos", de acordo com um artigo de junho, coassinado por Clark e publicado na revista Stem Cell Reports. Modelos semelhantes, feitos com células de ratos, atingiram o ponto em que o cérebro começa a desenvolver-se e um coração se forma.
Fundamentalmente, o objetivo não é desenvolver estes modelos em fetos viáveis, capazes de senciência humana, mas sim criar uma ferramenta de investigação útil que desvende os mistérios de como uma célula humana se divide e se reproduz para se tornar num corpo humano. Os modelos também abrem caminho para experiências que não podem ser realizadas em laboratório com embriões doados. No entanto, é possível que, com o avanço da investigação, a distinção entre um modelo cultivado em laboratório e um embrião humano vivo se torne menos nítida.
E como os modelos estão na intersecção de campos historicamente controversos — biologia de células estaminais e embriologia — o trabalho merece uma supervisão mais rigorosa do que outras formas de investigação científica, salientou Clark.
Clark e o Grupo de Trabalho de Modelos Embrionários da ISSCR recomendaram, em junho, uma supervisão reforçada das pesquisas envolvendo estes modelos. As diretrizes da sociedade, que incluíram orientações sobre modelos embrionários pela primeira vez em 2021, estão a ser revistas para incorporar as recomendações do grupo e serão divulgadas em algumas semanas.
As diretrizes atuais distinguem entre “modelos embrionários integrados”, que replicam o embrião inteiro, e “modelos não integrados”, que replicam apenas uma parte do embrião, exigindo uma supervisão mais rigorosa dos primeiros. As diretrizes atualizadas, em vez disso, recomendarão que todas as investigações envolvendo ambos os tipos de modelos embrionários sejam submetidas a “revisão ética e científica apropriada”.
A atualização proposta também estabelecerá duas linhas vermelhas: a orientação atual já proíbe a transferência de modelos de embriões humanos para úteros humanos ou animais. A versão revista também aconselhará os cientistas a não utilizarem modelos de embriões humanos para realizar ectogénese: o desenvolvimento de um embrião fora do corpo humano através de úteros artificiais — essencialmente, a criação de vida do zero.
Segundo Clark, os modelos de embriões baseados em células estaminais em que ela e outras equipas trabalham devem ser considerados distintos da investigação com embriões humanos reais, geralmente embriões excedentes de fertilização in vitro doados à ciência. Esse tipo de investigação é rigorosamente regulamentado em muitos países e proibido noutros, incluindo Alemanha, Áustria e Itália.
Faz sentido, pelo menos por agora, tratar modelos e embriões reais de forma diferente, considerou Emma Cave, professora de direito da saúde na Universidade de Durham, no Reino Unido, que trabalha com modelos embrionários. Ela utiliza diamantes como analogia: diamantes naturais e os seus equivalentes cultivados comercialmente em laboratório são feitos dos mesmos componentes químicos, mas a sociedade atribui-lhes valores diferentes. Cave advertiu que não se deve apressar a regulamentação de modelos embrionários demasiado rápido, sob pena de travar investigações promissoras.
“Estamos numa fase inicial do desenvolvimento deles, em que pode ser que em 5, 10, 15, 20 anos se assemelhem muito a um embrião humano, ou pode ser que nunca cheguem a esse estágio”, observou.
Um "teste de Turing" para modelos de embriões
À medida que a investigação científica avança, a supervisão de modelos embrionários assume diferentes formas em diferentes jurisdições. A Austrália adotou a abordagem mais rigorosa, incluindo modelos embrionários no quadro regulatório que rege o uso de embriões humanos, exigindo uma autorização especial para investigação.
Em 2023, a Holanda propôs, de forma semelhante, tratar "embriões não convencionais" da mesma forma que embriões humanos perante a lei. A proposta ainda está em discussão, de acordo com o Conselho de Saúde dos Países Baixos.
Investigadores no Reino Unido lançaram um código de conduta voluntário em 2024, e o Japão também publicou novas diretrizes que regem a investigação na área.
Nos Estados Unidos, modelos embrionários não são abrangidos por nenhuma estrutura legal específica, e as propostas de investigação são avaliadas por instituições e órgãos de financiamento individuais, notou Clark. Os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) declararam em 2021 que considerariam os pedidos de financiamento público para pesquisas com modelos embrionários caso a caso e acompanhariam os desenvolvimentos para compreender as capacidades desses modelos.
Poucos outros países, no entanto, parecem dispostos a adotar legislação específica sobre modelos embrionários, tornando as diretrizes emitidas pelo ISSCR uma referência "altamente influente" para investigadores em todo o mundo, de acordo com o Nuffield Council on Bioethics, uma organização sediada em Londres que presta consultoria sobre questões éticas em biomedicina.
O conselho afirmou num relatório de novembro de 2024 que as diretrizes internacionais eram essenciais para evitar que “investigações fossem realizadas sem atender a altos padrões éticos e científicos; isso, por sua vez, poderia impactar a perceção pública nacional de risco, levando a uma abordagem mais avessa ao risco que dificulta o desenvolvimento científico responsável”.
Clark acrescentou que as diretrizes voluntárias atualizadas do ISSCR ajudariam os órgãos de financiamento científico em todo o mundo a avaliar melhor as solicitações e os editores de pesquisas a perceber se o trabalho foi realizado de forma eticamente responsável, principalmente em locais onde a lei ou outras diretrizes não contemplam os modelos embrionários.
O desafio futuro para os reguladores é entender quando e se um modelo embrionário seria funcionalmente equivalente a um embrião humano e, portanto, potencialmente teria a mesma proteção ou proteção semelhante à daqueles que envolvem embriões humanos, sublinhou Naomi Moris, líder de grupo no laboratório de modelos de desenvolvimento do Instituto Francis Crick. O único teste definitivo seria transferir o modelo para o útero de uma barriga de aluguer, procedimento proibido pelos padrões bioéticos atuais.
No entanto, Moris está entre um grupo de investigadores que propôs dois pontos de inflexão ou "testes de Turing" — inspirados na forma como o cientista da computação Alan Turing determinava se as máquinas podiam pensar como humanos — para avaliar quando as distinções entre um modelo de laboratório e um embrião humano desapareceriam.
“No momento, estas estruturas não são embriões, claramente não têm a mesma capacidade de um embrião. Mas como saberíamos antecipadamente que estávamos a aproximar-nos disso?”, questionou Moris. “Essa era a lógica por trás da proposta. Que métricas utilizaríamos como uma espécie de proxy para o potencial de um modelo de embrião que pudesse então sugerir que ele estava pelo menos a aproximar-se dos mesmos tipos de equivalência que um embrião?”
O primeiro teste mediria se os modelos podem ser produzidos de forma consistente e desenvolver-se fielmente ao longo de um determinado período, como embriões normais. O segundo teste avaliaria quando modelos de embriões de células estaminais animais — particularmente animais mais próximos dos humanos, como macacos — demonstram potencial para formar animais vivos e férteis quando transferidos para úteros de substituição, sugerindo assim que o mesmo resultado seria, em teoria, possível para modelos de embriões humanos.
Isso ainda não aconteceu, mas investigadores chineses criaram em 2023 modelos de embriões a partir de células estaminais de macacos que, quando implantados numa macaca de substituição, desencadearam sinais de gravidez precoce.
Ética do embrião: uma dança delicada
Os defensores da tecnologia argumentam que os modelos oferecem uma alternativa ética igualmente, e possivelmente mais, útil à investigação com embriões humanos escassos e preciosos. Os modelos têm o potencial de serem produzidos em larga escala em laboratório para a triagem de medicamentos quanto à toxicologia embrionária, uma aplicação relevante, visto que mulheres grávidas têm sido frequentemente excluídas de ensaios clínicos por razões de segurança.
No entanto, o potencial destes modelos para a criação de vida tem sido motivo de preocupação entre bioeticistas. "Há grupos comerciais e outros a levantar a possibilidade de construir um embrião in vitro e combinar diferentes abordagens de bioengenharia para tornar tal entidade viável", de acordo com o artigo de junho, coassinado por Clark e outros membros do grupo de trabalho de modelos embrionários do ISSCR.
“Atualmente, a prática de tornar um SCBEM (modelo de embrião baseado em células estaminais) viável é considerada insegura e antiética e não deve ser adotada”, observou o estudo.
Cave considerou que a ectogénese pode soar a ficção científica, mas não é impossível. À medida que modelos embrionários continuam a ser desenvolvidos e investigações paralelas sobre úteros artificiais avançam, as duas tecnologias podem cruzar-se, salientou.
O desafio, acrescentou, é reconhecer o valor desses caminhos de investigação, mas, ao mesmo tempo, evitar abusos.
Jun Wu, professor associado do Departamento de Biologia Molecular da Universidade do Texas Southwestern, é um dos vários biólogos de células estaminais envolvidos na área. Concordou que a ectogénese deveria ser descartada, mas explicou que os investigadores que desenvolvem modelos de embriões precisam de uma dança delicada: para desvendar os mistérios do embrião humano, os modelos têm de se assemelhar o suficiente a embriões para oferecer uma visão real, mas não devem assemelhar-se a ponto de correrem o risco de serem considerados viáveis.
"A grande caixa preta"... e um avanço
Magdalena Zernicka-Goetz, professora Bren de biologia e engenharia biológica no Caltech, considerou positivas as novas diretrizes.
Em 2023, anunciou que a sua equipa tinha alcançado um feito inédito: desenvolver modelos semelhantes a embriões até um estágio comparável a embriões de 14 dias. Mais tarde, nesse mesmo ano, Jacob Hanna, professor de biologia de células estaminais e embriologia no Instituto de Ciências Weizmann, em Israel, declarou que a sua equipa tinha ido mais longe com um modelo derivado de células da pele que apresentava todos os tipos celulares essenciais ao desenvolvimento de um embrião — incluindo o precursor da placenta.
Em conjunto, esse trabalho representou um avanço para o potencial uso dos modelos em investigações sobre perda gestacional: aos 14 dias, o embrião humano começa a fixar-se ao revestimento do útero, um processo conhecido como implantação. Muitos abortos espontâneos ocorrem nessa fase, assinalou Zernicka-Goetz.
Investigações laboratoriais com embriões humanos com mais de 14 dias de vida, incluindo aqueles doados através de tratamentos de fertilização in vitro, são proibidas na maioria das jurisdições. E, embora alguns cientistas estudem tecidos obtidos por meio de abortos, tais tecidos são limitados, pois poucos procedimentos ocorrem entre a segunda e a quarta semana de desenvolvimento do embrião.
A capacidade de desenvolver um modelo de embrião fora do útero nesta fase abre caminho a estudos que não são possíveis em embriões humanos vivos.
“Há muito mais casos de gestações que fracassam do que aquelas que têm sucesso durante a janela crítica imediatamente antes, durante e após a implantação. É por isso que criámos no meu laboratório estruturas semelhantes a embriões a partir de células estaminais, como forma de realmente compreender esse estágio crítico e tão frágil do desenvolvimento”, explicou Zernicka-Goetz.
Clark concordou que modelos embrionários poderiam ser potencialmente usados para tratar problemas de infertilidade: “Implantação. É a grande caixa preta. Uma vez que o embrião se implanta no útero, sabemos muito pouco sobre o seu desenvolvimento”, acrescentou.
“E se não conseguimos estudá-lo, não sabemos o que estamos a perder.”
