Estudo permitiu conclusões animadoras, com um dos responsáveis a admitir esperanças de que seja um início de algo maior
Com um simples corte num gene, os médicos poderão um dia reduzir de forma permanente o colesterol perigosamente elevado, possivelmente eliminando a necessidade de medicação, segundo um novo estudo-piloto publicado este mês no New England Journal of Medicine.
O estudo foi extremamente pequeno - apenas 15 doentes com doença grave - e teve como objetivo testar a segurança de um novo medicamento administrado através do CRISPR-Cas9, uma espécie de tesoura biológica que corta um gene específico para o modificar ou ligar e desligar.
Os resultados preliminares, no entanto, mostraram quase 50% de redução do LDL, ou lipoproteína de baixa densidade, o “mau” colesterol que desempenha um papel central nas doenças cardíacas, a principal causa de morte nos Estados Unidos e no mundo.
O estudo, que será apresentado este mês nas Sessões Científicas da American Heart Association em Nova Orleães, revelou também uma redução média de 55 nos triglicéridos, outro tipo de gordura no sangue também associado a maior risco de doença cardiovascular.
“Esperamos que isto seja uma solução permanente, em que pessoas jovens com doença grave possam fazer uma terapia genética ‘uma só vez’ e ter níveis reduzidos de LDL e triglicéridos para o resto da vida”, diz o autor sénior do estudo, Steven Nissen, director académico do Sydell and Arnold Miller Family Heart, Vascular & Thoracic Institute da Cleveland Clinic, em Ohio.
“É um verdadeiro sonho tornado realidade”, afirma Nissen. “Se me tivesse perguntado se conseguiríamos fazer algo assim, acharia que estava a delirar.”
Hoje, os cardiologistas querem que pessoas com doença cardíaca ou predisposição genética para colesterol difícil de controlar baixem o LDL para bem abaixo dos 100, que é a média nos EUA, afirmou Pradeep Natarajan, director de cardiologia preventiva no Massachusetts General Hospital e professor associado de medicina na Harvard Medical School.
“Há evidência de que o nível ideal de colesterol é entre 40 e 50, algo muito difícil de alcançar apenas com alimentação e estilo de vida”, diz Natarajan, que não participou no estudo.
“Atualmente, os medicamentos já conseguem baixar o LDL até níveis semelhantes aos encontrados no estudo - na verdade, alguns são até mais potentes”, acrescenta. “Por isso, teremos de esperar para ver se este tratamento funciona tão bem como estes primeiros resultados sugerem.”
Embora ainda numa fase inicial, as conclusões são animadoras devido à dificuldade que muitas pessoas têm em lembrar-se de tomar a medicação diária - e, por vezes, três ou quatro - para controlar o colesterol elevado, afirmou Ann Marie Navar, cardiologista preventiva e professora associada no UT Southwestern Medical Center, em Dallas, Texas.
Uma mutação genética afortunada
“Apesar de existirem muitas terapias, a maioria das pessoas não tem o LDL controlado”, diz Navar, que também não participou no estudo.
“Se tens 20 anos e colesterol muito elevado, pode fazer muito mais sentido um tratamento único que não implique tomar um comprimido todos os dias, ou uma injeção a cada duas semanas, durante as próximas décadas”, afirma. “O potencial disto é enorme.”
A ideia para um tratamento baseado em edição genética surgiu de uma fonte invulgar: uma mutação genética. Nesse caso, o gene ANGPTL3, responsável por regular o LDL e os triglicéridos, está desligado.
As pessoas com um gene ANGPTL3 não funcional - cerca de 1 em cada 250 nos EUA, segundo Natarajan - têm ao longo da vida níveis baixos de LDL e triglicéridos, sem consequências negativas aparentes. Também têm risco extremamente baixo, ou inexistente, de doença cardiovascular.
“É uma mutação natural que protege contra a doença cardiovascular”, explica Nissen. “E agora que existe o CRISPR, temos a capacidade de alterar os genes de outras pessoas para que também elas possam ter esta proteção.”
Várias doses do medicamento baseado em CRISPR foram administradas aos participantes através de infusão: um grupo recebeu uma dose muito pequena de 0,1 mg por kg, enquanto outros receberam doses entre 0,3 e 0,8 mg por kg, explicou Luke Laffin, cardiologista preventivo na Cleveland Clinic.
“A redução média de 55 nos triglicéridos e quase 50 no colesterol LDL ocorreu na dose mais elevada”, afirma Laffin. “Isto é entusiasmante porque actualmente não existe nenhuma terapia que reduza simultaneamente o LDL e os triglicéridos.”
Houve uma pequena diminuição no HDL, o “bom” colesterol. No entanto, esta redução também ocorre em pessoas com a mutação ANGPTL3 e não parece causar problemas, diz Laffin.
“O distúrbio mais comum que vemos na clínica de prevenção é a hiperlipidémia mista - pessoas que têm dificuldade em controlar tanto o LDL como os triglicéridos”, completa Nissen. “Portanto, conseguir fazê-lo simultaneamente é um avanço muito importante.”
Um perfil de segurança a longo termo
Nas pessoas com a mutação natural, o gene ANGPTL3 está desligado em todas as células do corpo - músculos, coração, pulmões, etc. O novo medicamento, porém, actua apenas no fígado, o órgão responsável por sintetizar triglicéridos e produzir colesterol, além de remover o excesso da corrente sanguínea.
Isto é tranquilizador quanto à segurança a longo prazo, disse Nissen, tornando menos provável que genes noutras partes do corpo sejam editados involuntariamente.
Os efeitos secundários iniciais foram mínimos, sobretudo irritação no local da infusão. Uma pessoa sofreu uma hérnia discal e outra apresentou aumento de enzimas hepáticas, mas os valores normalizaram em duas semanas.
No entanto, uma pessoa morreu seis meses após a infusão: “Tinha doença cardiovascular avançada e recebeu a menor dose, 0,1, uma dose que não tem qualquer efeito”, diz Nissen.
“Não pensamos que a morte tenha implicações para o estudo”, afirmou. “Além disso, a FDA recomendou que estas pessoas sejam acompanhadas durante 15 anos após o fim dos ensaios para verificar eventuais efeitos adversos a longo prazo. Isso será feito, e é o procedimento correcto.”
Próximos passos
Os ensaios clínicos de fase 2 começarão este mês, seguidos rapidamente pelos de fase 3, destinados a demonstrar o efeito do medicamento numa população mais alargada, disse Nissen.
“Esperamos fazer tudo isto até ao final deste mês”, acrescenta. “Estamos a avançar muito depressa porque existe uma grande necessidade médica não satisfeita - milhões de pessoas têm estes distúrbios e muitas não fazem tratamento ou interromperam-no por vários motivos. Há um enorme problema de falta de tratamento nos Estados Unidos.”
Ainda assim, estamos no início, e já houve medicamentos que pareciam promissores mas acabaram rejeitados devido a questões de segurança, advertiu Natarajan.
“A mensagem mais importante é: se estás a tomar medicação para baixar o colesterol, continua”, diz Navar. “Todos os dados mostram que quanto mais tempo manténs o LDL baixo, melhores são os resultados. Alguém que baixa o LDL de 100 para 30 durante apenas um ano estará muito menos protegido do que alguém que manteve o LDL de 100 para 50 ao longo de toda a vida.”
