Mais recentemente, os cientistas que estudam relógios biológicos descobriram que o sistema imunológico parece ser extremamente sensível ao tempo
Recentemente, um grupo de investigadores realizou uma experiência: reuniram pessoas com o mesmo tipo de cancro do pulmão e submeteram-nas ao mesmo tipo de tratamento para estimular o sistema imunológico. A única diferença era que metade do grupo recebia os medicamentos mais cedo, antes das 15:00, e a outra metade recebia-os mais tarde.
A descoberta surpreendente foi que a hora do dia fez diferença: os pacientes que receberam as primeiras sessões de tratamento pela manhã tiveram, em média, cerca de cinco meses a mais antes que o cancro crescesse e se espalhasse, uma medida que os médicos chamam de sobrevida livre de progressão — e viveram quase um ano a mais do que aqueles que receberam os tratamentos mais tarde. Eles também tiveram mais hipóteses de estar vivos no final do estudo, que já dura há mais de dois anos.
Os investigadores estudam há muito tempo o relógio biológico do corpo, o seu ritmo circadiano, que controla uma série de funções biológicas, incluindo a libertação de hormonas, quando sentimos fome ou cansaço, a temperatura corporal, o açúcar no sangue e a pressão arterial. Existem dezenas, senão centenas, de relógios menores sob o controlo desse relógio mestre, que funcionam nas células e nos tecidos.
Mais recentemente, os cientistas que estudam esses relógios biológicos descobriram que o sistema imunológico parece ser extremamente sensível ao tempo.
Há cada vez mais provas de que o momento em que a vacina é administrada pode influenciar a sua eficácia protetora e as probabilidades de ocorrência de efeitos adversos após uma cirurgia cardíaca. Um estudo descobriu que a cirurgia de substituição de válvulas era menos arriscada para os pacientes quando realizada à tarde, por exemplo.
O novo estudo, liderado por investigadores na China, foi o primeiro a testar algo que outros grupos haviam documentado em estudos observacionais. Investigações anteriores que analisaram quando os pacientes com melanoma e cancro renal receberam os seus tratamentos chegaram a conclusões surpreendentemente semelhantes: os pacientes com cancro pareciam obter muito mais benefícios dos medicamentos de imunoterapia quando os recebiam no início do dia.
Embora muitos especialistas estejam entusiasmados com as novas descobertas, eles estão a abordar o assunto com cautela.
Os resultados são "excepcionalmente convincentes", disse Zach Buchwald, oncologista do Winship Cancer Institute da Emory University, que não participou na investigação. "Se este fosse um novo medicamento, eles seriam aclamados por toda a parte como tendo descoberto algo revolucionário".
Mas há questões sobre por que a hora do dia teria tanto impacto, uma vez que as imunoterapias permanecem ativas no organismo durante semanas após serem administradas por infusão intravenosa. Os autores do estudo afirmam que é uma questão válida e que ainda não podem responder.
"Esta é possivelmente a descoberta mais controversa na imuno-oncologia», publicou Paolo Tarantino, oncologista médico especializado em cancro da mama do Dana-Farber Cancer Institute e da Harvard Medical School, em Boston, no X. "É difícil acreditar na magnitude do efeito. Embora [os ensaios clínicos randomizados] sejam difíceis de NÃO acreditar. Precisamos de um esforço coordenado... para os investigar".
Os autores do estudo também querem que isso aconteça.
“É realmente impressionante vermos isto tão fortemente nos pacientes”, disse Christoph Scheiermann, coautor da nova investigação, que estuda os ritmos circadianos do sistema imunológico na Universidade de Genebra, na Suíça.
“E concordo... com todos que questionam isto, que precisa de ser replicado em outras coortes, noutros continentes.”
Pelo menos um estudo confirmatório já está em andamento. Buchwald e os seus colegas estão a recrutar pacientes para um ensaio aleatório semelhante que testará a teoria do tempo na imunoterapia para pacientes com melanoma. A equipa pretende recrutar 100 pacientes entre a Emory e o Massachusetts General Hospital, em Boston.
A testar o timing no tratamento do cancro
O novo estudo, publicado a 2 de fevereiro na revista Nature Medicine, recrutou 210 pacientes diagnosticados com cancro de pulmão de células não pequenas. Os pacientes foram divididos igualmente em dois grupos e designados aleatoriamente para receber suas primeiras levas de tratamentos de imunoterapia antes ou depois das 15:00.
O horário foi escolhido porque estudos anteriores sugeriram que o sistema imunológico pode desacelerar entre as 14:00 e as 15:00.
Após acompanhar os pacientes por mais de 28 meses, os investigadores observaram efeitos pronunciados na progressão do cancro e na sobrevivência.
Os pacientes do grupo de tratamento precoce sobreviveram, em média, quase um ano a mais do que aqueles que receberam os mesmos medicamentos após as 15:00
Receber as primeiras doses do tratamento no início do dia também quase dobrou o tempo em que os medicamentos foram capazes de impedir o crescimento e a disseminação do cancro. Os pacientes do grupo de tratamento precoce não apresentaram progressão do cancro por uma média de 11,3 meses, em comparação com 5,7 meses no grupo de tratamento tardio.
No final do estudo, cerca de 45% dos 105 pacientes que foram aleatoriamente designados para o grupo de tratamento precoce ainda estavam vivos, em comparação com cerca de 15% dos 105 que foram designados para o grupo tratado mais tarde no dia. No final de janeiro de 2026, 75 pacientes do estudo ainda estavam vivos, disseram os autores, acrescentando que esperavam publicar um estudo adicional posteriormente sobre a sobrevivência no ensaio.
Os exames de sangue dos pacientes que receberam tratamento mais cedo no dia também mostraram que eles tinham mais células imunitárias destruidoras de células cancerígenas do que aqueles que receberam o tratamento mais tarde.
Por que o momento do tratamento pode ser importante
Muito antes de tentar isso em humanos, Scheiermann conduziu experiências cuidadosamente controlados para compreender os diferentes relógios que governam partes do sistema imunitário — em ratos.
Os ratos e os seres humanos não são iguais. Mas esses estudos pré-clínicos revelaram como as células T, glóbulos brancos especializados que são programados para reconhecer e exterminar ameaças como o cancro, são mais ativas pela manhã.
Scheiermann descobriu que essas células especializadas também entram e saem dos tumores ao longo do dia.
No entanto, o cancro é inteligente e sabe como desativar esses poderosos combatentes. As células cancerígenas produzem uma proteína que efetivamente coloca as células T em estado de dormência e as impede de atacar os tumores.
"As células T no cancro tornam-se — há um termo chamado exaustas", disse Buchwald. "Elas simplesmente não funcionam tão bem. O cancro desenvolveu maneiras de suprimir a resposta imunológica".
Os tratamentos de imunoterapia chamados inibidores PD-1, o tipo de medicamento usado no novo estudo, bloqueiam essa interação para que as células T ainda possam reconhecer e combater o cancro.
"A teoria predominante é que, pela manhã, há mais células T fisicamente no tumor. E então, se o medicamento aparecer, haverá mais células T para reagir e começar a matar as células cancerígenas", disse Scheiermann, acrescentando que está a fazer mais estudos agora para entender a biologia desses efeitos em humanos.
E embora o momento da primeira exposição aos medicamentos imunoterapêuticos pareça ser muito importante, o momento das levas posteriores dos mesmos medicamentos não parece importar tanto, disse Scheiermann, por razões que ainda não estão claras.
O relógio extremamente preciso do seu corpo
"Todas as camadas do sistema imunitário parecem ter um ritmo biológico", afirmou Jeffrey Haspel, pneumologista da Universidade de Washington em St. Louis, que estuda os ritmos circadianos em pessoas gravemente doentes. A sua equipa descobriu que a terapia CAR-T — células T especialmente programadas para combater cancros do sangue, como leucemia e linfoma — também parece funcionar melhor e ter menos efeitos secundários quando administrada pela manhã.
“O primeiro encontro entre o tumor, o medicamento e a célula T, essa situação de primeiro contacto, pode realmente ser muito importante para o sucesso a longo prazo”, disse Haspel, que não participou na nova investigação.
Outros tipos de medicamentos contra o cancro também podem ser sensíveis ao momento da administração. Um estudo de 2021 descobriu que metade dos 126 medicamentos anticancro analisados combatiam o cancro de forma mais eficaz em determinados momentos do dia, disse a autora do estudo, Dra. Amita Seghal, que dirige o Instituto de Cronobiologia e Sono da Faculdade de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. Ela não participou na nova investigação, mas disse que é um "trabalho empolgante".
Haspel diz que compreende a cautela em torno dos resultados do estudo. Agendar o atendimento ao paciente é difícil, e os médicos não gostariam de reorientar todo o sistema, a menos que houvesse um bom motivo para isso.
"Se se vai reorganizar o processo de cuidados, será que o resultado compensa o esforço?", questionou Haspel. "Será que os benefícios que o paciente pode realmente obter compensam o trabalho de marcar consultas para horários específicos do dia?
O que é interessante é que essas imunoterapias contra o cancro parecem ter um efeito significativo quando as consultas são marcadas para o período da manhã".
